一周医学新闻荟萃:化疗诱导癌症转移;无麸质饮食带来冠心病风险;55岁前发生高血压,后代风险增加

意外结果

✤ 新辅助化疗或可诱导癌症转移

美国叶史瓦大学阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Karagiannis等人发现，化疗在使肿瘤缩小的同时，还可能促进癌细胞侵入血管，促使肿瘤转移。

乳腺癌细胞进入血管（内渗）及散播发生在称为肿瘤转移微环境（TMEM）的部位。研究人员发现，化疗增加了TMEM的密度和活性，增加了Mena表达，并促进了远端转移。此外，对于残留乳腺癌的患者，在多柔比星联合环磷酰胺后接受新辅助化疗紫杉醇，TMEM评分及MENAINV异构体表达模式均增加，这提示，化疗虽然减小了肿瘤体积但增加了肿瘤转移风险。化疗诱导的TMEM活性和肿瘤细胞散播可通过给予TIE2抑制剂rebastinib或敲除MENA基因来实现逆转。

新辅助化疗增加肿瘤细胞的散播可能减少其临床获益。TMEM可能为癌细胞打开了进入血流的“门户”。

Sci Transl Med 2017;9:pii eaan0026

✤ 无麸质饮食对普通人而言不宜长期坚持，会带来冠心病风险

麸质是存在于小麦、大麦、黑麦中的一种蛋白质。对于罹患乳糜泻的患者而言，麸质会触发炎症和肠道损伤，这类患者需要坚持无麸质饮食。然而，近年来，限制麸质的饮食开始在普通人群中逐渐流行起来，尤以欧美为代表。

然而，美国哥伦比亚大学、麻省总医院及哈佛医学院的研究人员发现，在限制麸质摄入的同时，有益于健康的全谷物的摄入无可避免地减少，心血管风险受此影响反而升高。所以，对于没有乳糜泻的普通人而言，不提倡无麸质饮食。

这项研究分析了共11万人的数据，从1986年起到2010年，每4年进行一次食物问卷调查，从而评估他们的麸质摄入情况。

经过26年的随访发现，当校正了精粮，只比较全谷物带来的麸质摄入时，发现麸质摄入与冠心病风险间呈负相关——摄入最多的一组，冠心病风险降低了15%。

对于没有乳糜泻的普通人群来说，无麸质饮食是不明智的选择。

British Medical Journal 2017;357:j1892

风险因素

✤ 55岁前发生高血压，后代高血压风险增加

美国波士顿大学的Teemu J Niiranen等人研究发现，不到55岁发生高血压（早发性高血压）的人，其后代发生高血压的风险增加，其本人心血管死亡风险也会增加。

研究发现，如果父母中有一位或者两位是晚发性高血压患者，其后代患高血压风险与无高血压者子女相当。但如果父母中有一位或者两位是早发性高血压患者，其后代患高血压风险分别增加1倍和2.5倍。高血压发病年龄＜45岁的高血压患者较无高血压参与者，心血管死亡增加1.2倍、冠心病死亡增加1.3倍。而高血压发病年龄≥65岁的高血压患者，心血管死亡和冠心病死亡仅增加50%和40%。父母的早发性和非迟发性高血压与后代高血压密切相关；与晚发性高血压相比，早发性高血压与心血管疾病的死亡风险增加有关。

BMJ 2017;357:j1949

药物新知

✤ Evolocumab或可预防心血管事件

Evolocumab是一种单克隆抗体，可使低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平下降约60%。哈佛医学院附属布莱根妇女医院的Sabatine等人开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。该试验共纳入27564名患动脉粥样硬化性心血管疾病且LDL胆固醇水平在70mg每分升以上、接受他汀类药物治疗的患者。主要有效性终点是心血管死亡、心肌梗塞、卒中、因不稳定型心绞痛住院治疗或冠状动脉血管重建的复合终点。次要有效性终点是心血管死亡、心肌梗塞或卒中的复合终点。中位随访持续时间为2.2年。相对于安慰剂组，evolocumab治疗能够显著降低主要终点（P<0.001）及次要终点（P<0.001）的风险。除外注射部位不良反应外（evolocumab组更常见），在各组之间不良事件的发生率无显著的差别。Evolocumab可能减少心血管事件风险。

N Engl J Med 2017;376:1713-1722

✤ Ularitide对急性心衰的长期心血管死亡率无影响

美国贝勒大学医学中心的Packer等人开展了一项双盲的临床试验，评估了早期给予心血管扩张剂Ularitide在急性心衰患者中的作用。

Ularitide组有236名患者发生心血管原因引起的死亡，安慰剂组有225名患者发生心血管原因引起的死亡（21.7% vs 21.0%，HR=1.03；96% CI，0.85～1.25；P=0.75）。在意向治疗分析中，对于分层复合终点，两组无显著差异。与安慰剂组相比，Ularitide组收缩压和N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro–brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的水平下降更加明显。然而，在输注期间，在55%的患者及其配对的数据中，心肌肌钙蛋白T水平的改变在两组之间无差异。

在急性心衰的患者中，Ularitide发挥了有利的生理学作用（不影响心肌肌钙蛋白的水平），但是短期的治疗并未影响临床复合终点或降低长期的心血管死亡率。

N Engl J Med 2017;376:1956-1964

✤ 癌症治疗：设计RAS抑制剂

对于大多数蛋白质-蛋白相互作用来说，用小分子进行抑制仍具有挑战性。在这一类蛋白质中，最具有挑战性的目标是GTPases的RAS家族。

美国哥伦比亚大学化学系的Welsch等人设计了一种潜在的小分子pan-RAS配体，可与致癌KRAS表面上的相邻位点产生相互作用。通过使用微量热泳法、核磁共振光谱法和等温滴定量热法，一种被称为3144的化合物被发现与RAS蛋白结合，并且在部分依赖于RAS蛋白表达的细胞中表现出致死性。该种化合物在肝微粒体中代谢稳定，在异种移植小鼠癌症模型中显示出抗肿瘤活性。这些研究结果表明，对某些癌症来说，pan-RAS抑制可能是一些癌症的有效治疗策略，而且这种基于结构的小分子靶向多个相邻位点的设计，可以产生多价抑制剂而对某些蛋白质有效。

Cell 2017;168:878-889

✤ 胸腺素α1会成为囊性纤维化的特效药吗？

囊性纤维化（CF）是由编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）的基因发生突变引起的，能够损害其氯通道的活性。CF有多种可用的疗法，但没有一种单一药物可同时控制炎症及纠正功能缺陷。意大利佩鲁贾大学的Luigina Roman等人发现，胸腺素α1（thymosin alpha 1，Tα1）能够对CF小鼠的多种组织缺陷，以及对p.Phe508del突变的细胞进行矫正。Tα1是一种天然的多肽，在临床上用作辅助剂或免疫治疗剂时，显示出非常好的安全性。Tα1显示出两种组合特性，有利于缓解CF症状：它既能减少炎症，又能增加CFTR成熟度、稳定性和活性。由于这种双管齐下的作用，Tα1很有可能成为预防CF进展的基于单分子的治疗药物。总之，Tα1增加了上皮细胞对炎症的抗性，也增强了CFTR的转运和再利用。

Nat Med 2017;23:590-600

✤ 干扰素γ诱导肿瘤缺血，促使肿瘤衰退

德国夏绿特-布贺校区的Kammertoens等研究人员发现，干扰素γ（IFNγ）可以通过诱导肿瘤血管发生退化，导致血流停滞，使肿瘤衰退，从而达到抑制肿瘤生长的效果。

哪些基质细胞对IFNγ有响应，以及IFNγ是通过什么机制来达到靶向基质细胞从而促成肿瘤排斥，仍不清楚。结果发现，骨髓细胞和其他造血细胞对IFNγ的响应效果，不足以使IFNγ能诱导肿瘤发生消退，内皮细胞对IFNγ的响应效果也是必需的。这种效应类似于局部缺血时的组织非出血性坏死情况，而不同于肿瘤坏死因子诱导的出血性坏死情况。IFNγ在肿瘤中诱导的早期事件类似于发育中的血管退化、伤口愈合和妊娠诱导的子宫血管重塑。更好地理解IFNγ排斥实体瘤的机制，可能有助于为过继性T细胞治疗设计更有效的方案。

Nature 2017;545:98-102

✤ 烟酰胺在年龄相关性黄斑变性的人iPSC模型中能够改善疾病表型

美国纽约伦斯勒的神经干细胞研究所的Temple等人发现，烟酰胺（NAM）在年龄相关性黄斑变性（AMD）的人诱导性多能干细胞（iPSC）模型中能够改善疾病表型。

该研究结果是从诊断为AMD患者所提供的人iPSC中得出的。人iPSC衍生的RPE能够产生几种AMD/玻璃疣相关蛋白，来自供体的RPE显示出显著增加的补体和炎症因子。研究人员发现，烟酰胺能够抑制玻璃疣蛋白及炎症和补体因子，同时上调核小体、核糖体和染色质修饰基因来改善疾病相关表型。总之，基于这些发现，研究人员建议，NAM可能是在开发治疗AMD中的有效药物，因为它抑制AMD相关的蛋白质生成、补体和炎症途径以及VEGF-A的产生，并改善细胞存活和维持RPE基因。

Cell Stem Cell 2017;20:635-647

✤ CRISPR筛选识别治疗癌症的协同药物组合

美国斯坦福大学的Kyuho Han等研究人员运用基于CRISPR的双重敲除（CDKO）系统技术来高通量筛选出有效的抗肿瘤的联合治疗方案，期望为日趋严重的肿瘤耐药性问题提供有效的解决方法。

研究人员采用了一种CDKO系统，可通过使用克隆和测序配对的单链向导RNA（single guide RNA，sgRNA）文库的有效策略，以及使用用于计算遗传相互作用（GIs）（来自CRISPR删除的基因对）的稳健的统计评分方法，提高组合遗传筛选的效率。研究人员应用CDKO系统生成大规模的人类GI地图，其中包含490000个双sgRNA，它们直接针对K562白血病细胞中的21321对药物靶标。研究人员还鉴定了合成致死的药物靶标对（相应药物表现出协同杀伤）。

这项研究提供了一个高通量筛选协同药物组合的有效策略及一个可分析功能性GI网络的基于CRISPR的工具。

Nat Biotechnol 2017;35:463-474

诊疗进展

✤ 超声波、干细胞和基因治疗或可治愈骨折

以色列希伯来大学的Bez等研究人员通过在骨折的小型猪模型中，使用超声将人骨形态发生蛋白-6（BMP-6）基因的DNA质粒传递至骨折处的干细胞，可使动物骨折完全愈合。

研究人员在尤卡坦小型猪的胫骨手术中建立了临界骨折。骨折处植入胶原支架，以促进内源性间充质干/祖细胞（MSCs）募集至骨折部位。经皮超声介导的报告基因递送在骨折部位成功转染了40%的细胞。80%的转染细胞表达了MSC标记物。在同一动物模型中，使用超声波递送含人BMP-6基因的质粒DNA，使得骨折区域发生BMP-6的瞬时表达和分泌。治疗后6周，所有动物出现造影和功能性的骨折完全愈合。

超声介导的将BMP-6基因传递至内源性MSCs的治疗手段，可以有效地治疗大型动物中的不愈合性骨折。

Sci Transl Med 2017;9:eaal3128

✤ FOXP1调控间充质干细胞分化命运，或为骨质疏松治疗靶标

上海交通大学仁济医院的郭熙志等人发现，叉头框蛋白P1（FOXP1）可调控骨髓间充质干/祖细胞（MSCs）的命运，在骨骼老化过程中调控MSCs的衰老。

在骨髓MSCs中，FOXP1的表达水平随年龄增长而下降，与衰老标记p16INK4A好相反。在骨髓MSCs中条件性消耗FOXP1，导致出现过早衰老的特征，包括增加小鼠骨髓脂肪、骨量减少及削弱MSCs的自我更新能力。在分子水平上，FOXP1通过与CEBPβ/δ复合物和免疫球蛋白κJ区域的重组信号结合蛋白（RBPjκ）（二者分别是脂肪生成和骨生成的关键调节因子）发生相互作用，调控MSCs的命运选择。该研究表明，FOXP1延缓了MSC衰老，同时维持细胞复制能力。由于FOXP1在调控MSCs可塑性和衰老中的多重作用，FOXP1可能是骨质疏松治疗的潜在靶标。

J Clin Invest 2017;127:1241-1253

✤ 抑制致癌基因翻译程序是多发性骨髓瘤的有效治疗策略

美国哈佛医学院的Manier等研究人员发现，抑制致癌基因MYC驱动的翻译程序是多发性骨髓瘤的有效治疗策略，筛选发现，其中最有潜力药物是rocaglate支架抑制剂。

研究人员从一个化学上多样化的小分子库中筛选出了具有抗MM活性的化合物，结果发现，其中最强效的化合物是翻译起始的rocaglate支架抑制剂。MM细胞的表达谱揭示，CMLD010509（最有希望的rocaglate）可逆转致癌MYC驱动的转录程序。全蛋白质组的逆转与维持MM生长和存活的关键的短寿蛋白的选择性清除有关，这些短寿蛋白中最值得瞩目的有MYC、MDM2、CCND1、MAF和MCL-1。CMLD010509在MM的小鼠模型中的疗效数据证实了这些研究结果在体内的治疗相关性，并支持了rocaglates靶向致癌基因MYC驱动的翻译程序的可行性。

Sci Transl Med 2017;9:eaal2668

✤ 为根治癌症，探索有力的治疗模式

日本庆应义塾大学的佐藤俊朗等人发现，LGR5 +结直肠癌细胞是肿瘤干细胞（CSCs），针对分化的癌细胞的既有药物与CSCs靶向治疗的联合治疗策略或许为肿瘤根治治疗提供了线索。

人LGR5 +结直肠癌细胞作为CSCs存在于生长中的癌组织中。谱系追踪实验揭示，LGR5+肿瘤细胞具有自我更新和分化的能力。选择性消融LGR5+ CSCs导致了肿瘤退化，然而，之后再次出现LGR5+ CSCs，驱动了肿瘤发生再生。KRT20敲入报告基因标记了那些在肿瘤组织中不断减少的分化的癌细胞，这些分化癌细胞在LGR5+ CSCs消融后“返祖”至LGR5+ CSCs，促进了肿瘤再生。研究还显示，化疗联合LGR5+ CSCs靶向治疗显示出明显的疗效。这些数据提供了对CSCs可塑性的认识，以及将CSCs作为人类结直肠癌治疗靶点的潜力的见解。

Nature 2017;545:187-192

✤ 一种寒冷诱导的分子可为脂肪燃烧“开绿灯”

暴露在低温环境下，机体会激活BAT来增加能量消耗，并且可以改善营养素代谢。最近，已经鉴定出一些脂类物质，能够局部地或全身性地增加胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。这些脂质被称为“lipokines”。

哈佛大学医学院的Matthew D Lynes等人发现，脂质12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸（12,13-diHOME）能够激活BAT，其体内水平与体重指数和胰岛素敏感性呈负相关。在人和小鼠暴露在低温环境中时，12,13-diHOME在体内循环系统中的水平增加。注射12,13-diHOME能够急性激活BAT的“燃料”摄取和增加低温耐受性，从而导致血清甘油三酯水平降低。从机制上来说，12,13-diHOME通过促进脂肪酸（FA）转运蛋白FATP1和CD36易位至细胞膜，增加了BAT对脂肪酸的摄入。12,13-diHOME或其功能性类似物可被开发为代谢紊乱的治疗药物。

✤ 褪色的美国梦：自1940年以来绝对收入流动性的变化趋势

美国斯坦福大学的Chetty通过研究发现，对于在20世纪80年代出生的子女来说，绝对收入流动率远低于1940年出生子女的绝对收入流动率。美国梦的一个特征是希望子女能够比其父母拥有更好的生活水平。绝对收入流动率，即收入超过父母收入的子女所占比例。

结果发现，对于在20世纪80年代出生的子女来说，绝对收入流动率为50%；远低于1940年出生子女的绝对收入流动率的90%。仅仅是增加国内生产总值（GDP）增长率并不能有效恢复到1940年代出生子女的绝对收入流动率水平。如同1940年代一样，将当前GDP增长平均分配给收入人群，这将扭转70%以上的流动性下降。如果要想恢复高水平的绝对收入流动性，必须使GDP增长在整个收入分配中更平等地分布。

Science 2017;356:398-406

风湿小萃

✤ EULAR关于RA及IJD患者的心血管疾病管理新推荐

与普通人群相比，类风湿关节炎（RA）和其他炎性关节疾病（IJD）患者的心血管疾病（CVD）风险增高。2009年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）工作组针对CVD高危因素的筛查和识别以及CVD风险管理作出了相应推荐，专家意见是主要依据。鉴于大量新证据的出现，EULAR对上述推荐进行了更新，目的在于对IJD患者的CVD风险管理提出更有循证依据的建议。

专家组共制定了三条首要原则。第一，RA患者的CVD风险升高，这一点可能也适用于强直性脊柱炎和银屑病关节炎。第二，IJD患者的CVD风险管理应由风湿科医生确定。第三，非甾体抗炎药和激素的使用应遵循EULAR和国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）的建议。

Ann Rheum Dis2017;76:17-28

✤ 曾感染乙肝病毒的风湿病患者也可使用免疫抑制剂

Fukuda等人研究发现曾经感染过乙肝病毒且症状已经缓解的风湿病患者使用免疫抑制剂时，HBV再激活发生率低。

研究提示，曾经感染过乙肝病毒且症状已经缓解的风湿病患者使用免疫抑制剂时，HBV再激活的发生率为1.93/100 人年。再激活的患者中未观察到显性肝炎。

Ann Rheum Dis 2017;76:1051-1056

✤ 2000年以后起病的RA患者死亡率与普通人群相似

加拿大研究人员Diane Lacaille等人研究发现，2000年以后起病的类风湿关节炎（RA）患者死亡率与普通人群相当。

研究提示，与普通人群相比，基于人群的RA队列死亡率随着时间进展下降。第1个5年内起病的RA患者死亡率增加，但2000年以后起病的RA患者死亡率与普通人群无差异。

Ann Rheum Dis 2017 ;76:1057-1063